1995年,查理兹·塞隆出演了自己的影戏童贞作《芝加哥打鬼3》,在片中饰演一个小角色。
1996年,查理兹·塞隆出演了黑色笑剧《山谷两日》。以后便片约不竭,参演了《
总有骄阳》《巴格·文斯传奇》《
怒海潜将》《甜美十一月》等多部影片。
2003年,她出演了贸易片《批红判白》。
在2004年的影戏《
女魔头》中,她出演连环女杀手,她凭仗自己的演技获得金球奖最好女主角和第76届奥斯卡最好女主角奖。她也成为第一名来自非洲的奥斯卡影后,她获奖以后,南非总统姆贝基还赠送给她一块刻有“查理兹·塞隆”字样的金砖,以表彰她为南非群众赢得的荣誉。
2005年,她留名好莱坞星光大道,成为第2291个留名星光大道的明星。同年,她还因影戏《北方风云》再次提名奥斯卡。
2007年,她出演了反战影片《
决战以拉谷》。
2008年,她与威尔·史姑娘结合出演了科幻动作影片《全民超人》。
2009年3月,她登上英国《GQ》杂志封面。
2012年,她加盟《
普罗米修斯》,饰演威兰公司高级治理梅若迪斯·维克斯。同年,她主演的《
白雪公主与猎人》上映。
2014年5月30日,与塞思·麦克法兰、阿曼达·塞弗里德、连姆·尼森等主演的影戏《西部的一百万种死法》在美国上映,饰演安娜。
2015年,查理兹·塞隆凭仗影戏《西部的一百万种死法》提名第35届金酸莓奖最差女主角和最好银幕组合两个奖项。此前她曾因影戏《甜美的十一月》提名第22届金酸莓奖最差女主角。接拍影戏《灰人》,饰演一个身手非凡的女奸细。