1988年,考入北京影戏学院。1989年,参演首部电视剧《绝壁百合》,饰演保育院的老师,并获得飞天奖最好女配角提名;同年,参演首部影戏《离离原上草》,饰演山区姑娘水秀。
1992年,在影戏《
杏花三月天》中饰演女主角杏花。1994年,参演中日合拍电视剧《
大地之子》。
1997年,在电视剧《
日落紫禁城》中出演珍妃一角。
1999年,参演电视剧《
牵手》,饰演“夏晓雪”一角,夺得第19届中国电视剧飞天奖最好女演员奖、第17届中国电视金鹰奖优异女演员奖。
2001年,在陈宝国、斯琴高娃主演的电视剧《
大宅门》中饰演白玉婷;2003年,主演电视剧《郭沫若与安娜》。
2004年11月,与陈道明主演电视剧《
中国式离婚》,饰演由于婚配而变得歇斯底里的林小枫。
2006年,参演电视剧《玉卿嫂》饰演玉卿嫂一角。
2007年,主演顾长卫执导的影戏《
立春》,夺得第27届中国影戏金鸡奖最好女主角奖、第5届中美影戏节最好女主角奖;9月,参演郑晓龙执导的电视剧《
金婚》,与张国立合作饰演文丽一角,凭仗《金婚》于2008年获得第14届上海电视节白玉兰奖最好女主角奖。
2010年,蒋雯丽以导演、编剧的身份推出导演童贞作影戏《咱们天上见》,获得第14届釜山国际影戏节“观众最喜爱影片奖”、第十三届上海国际影戏节亚洲新人奖最好影片奖。
2011年,主演电视剧《幸运来敲门》,饰演闷骚“剩女”江路;同年,获得第28届电视剧飞天奖优异女演员。
2013年3月,主演电视剧《
娘要嫁人》,饰演孀妇“齐之芳”,凭仗“齐之芳”一角获“金熊猫”奖最好女演员提名;12月,与邬君梅、梁静等主演刘心刚、郑晓龙执导的电视剧《
女人帮》,饰演“风骚剩女”朱莉。
2014年2月,领衔主演赖声川话剧《让我牵着你的手》。5月主演张国立导演的轻笑剧《恋爱最美丽》,饰演牛美丽。
2015年出演影戏《
师父》。